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LncRNA在PM2.5誘發呼吸系統炎性反應中的作用機制
撰寫時間:2019/03/11文章來源:環境健康研究中心

    PM2.5致呼吸系統炎癥反應已獲眾多學者關注,但對于其致炎機制尚未完全明確,闡明其致炎機制是有效預防和治療多種肺部疾病的基礎。炎癥的發生受到表觀遺傳的調控,研究發現長鏈非編碼RNA(lncRNA)可能通過對靶基因的調控在炎癥發生過程中發揮關鍵性的作用,lncRNA 表達異常可能是PM2.5誘發炎癥反應的早期分子事件。基于此,本項目在細胞驗證層面,首先我們用CCK8試劑盒對PM2.5暴露細胞后細胞活力進行了檢測,最終確定最佳染毒劑量和染毒時間。接著我們用PM2.5暴露正常人支氣管上皮細胞(16HBE),成功地構建了細胞炎癥反應模型。利用lncRNA高通量測序并結合qRT-PCR驗證篩選出關鍵lncRNA LOC101927514分子;通過RNA干擾技術對異常高表達基因 LOC101927514成功干擾敲低后再聯合暴露PM2.5處理細胞48h后,檢測發現引起細胞炎癥反應發生的關鍵炎性細胞因子IL6/IL8蛋白和mRNA水平相應降低,表明該目的基因LOC101927514在PM2.5致細胞炎癥過程的調控過程中發揮促進炎癥的功能,進一步對其可能的作用機制探討,胞漿胞核定位實驗發現目標靶分子lncRNA LOC101927514主要在細胞核內表達,結合生物信息學預測并通過RNA pull down和Western blot實驗發現LOC101927514在核內與炎癥相關蛋白STAT3發生互作結合,引起STAT3通路的激活,進而引起下游炎性細胞因子IL6/IL8的分泌進一步釋放增加,從而誘發細胞炎癥的發生。該研究發現了長鏈非編碼RNA LOC101927514在PM2.5致呼吸系統炎癥反應中的重要作用。大鼠動物體內實驗層面,采用PM2.5無創氣管滴注法急性暴露染毒大鼠成功地構建了大鼠氣道炎癥反應模型,分別在染毒1d、7d和14d后處死大鼠,利用炎性因子芯片和ELISA法分別檢測到大鼠肺組織67種炎性效應指標及大鼠肺泡灌洗液中代表性炎性因子分泌量的增加,基于此,接著利用lncRNA高通量測序對大鼠肺組織進行lncRNA表達譜分析,發現若干lncRNA異常表達與PM2.5毒作用的有關。本研究從表觀遺傳學視野出發,通過細胞和動物實驗,初步探索了lncRNA在調控PM2.5誘導吸呼系統炎癥效應的分子機制。

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